Im Jahre 1953 machte der Schmerzforscher Henry Beecher von der amerikanischen Harvard-Universität einen Medikamentenversuch an 172 frisch operierten Patienten: Alle zwei Stunden wurde eines von drei klassischen Schmerzmitteln verabreicht oder ein alternatives Präparat X. Welches Schmerzmittel der Patient erhielt und wann allenfalls das Präparat X zur Anwendung kam, wussten während der Behandlung weder die Patienten noch die Ärzte und Schwestern.
Die Patienten mussten laufend ihr Befinden zu Protokoll geben. Die Auswertung der Studie überraschte Beecher: Morphium wie auch Codein und Acetylsalicylsäure (Aspirin) brachten in 39 bis 55 Prozent der Verabreichungen eine Reduktion des Wundschmerzes. Das Präparat X war immerhin in 26 bis 40 Prozent der Fälle erfolgreich. Bloss: Beim Präparat X handelte es sich um eine Tablette, die überhaupt keinen Wirkstoff enthielt. Offenbar verminderte das pharmakologische Nichts den Schmerz fast so gut wie das als Schmerzkiller renommierte Morphium.
Schon Paracelsus wusste, dass bei Medikamenten neben den chemischen Inhaltsstoffen auch noch andere Faktoren eine Rolle spielten. Er vermutete, dass der Glaube des Patienten, er werde eine gesundmachende Behandlung erhalten, wie auch die positive Einstellung des Arztes zur Therapie wesentlich zum Erfolg einer Behandlung beitragen.
Um solche Fremdeffekte vom spezifischen Wirken einer bestimmten Pharmasubstanz zu trennen, kam man in den dreissiger Jahren des 20. Jahrhunderts auf die Idee, neue Medikamente im «doppelblinden placebokontrollierten Arzneimittelversuch» zu prüfen: Man suchte die Wirksamkeit eines Medikaments festzustellen, indem man es neben einem wirkstofffreien Scheinpräparat, einem sogenannten Placebo also, verabreichte. Während des Versuchs verheimlichte man sowohl dem Arzt als auch dem Patienten, ob und wann das zu testende Medikament oder lediglich das Scheinpräparat im Einsatz waren - daher die Bezeichnung «doppelblind». Der Unterschied, der sich nach der Offenlegung der verschlüsselten Studie zwischen der Prüfsubstanz und dem Placebo ergibt, weist auf die pharmakologische Wirkung des Medikamentes hin. Diese Methode des Herausfilterns der Pharmakraft ist zur heiligen Kuh der Pharmaforschung geworden.
Mit «Placebo» erlebte ein Wort, das in den vergangenen Jahrhunderten in Misskredit geraten war, eine Auferstehung. Im Mittelalter sang die Kirchgemeinde als Einleitung zur Totenmesse: «Placebo domino in regione vivorum» (Ich werde dem Herrn gefallen im Reich der Lebenden). Mit der Zeit standen bezahlte Totenwächter anstelle der Angehörigen am Grab und sangen gegen gutes Geld «Placebo». Und schliesslich etikettierte die höfische Gesellschaft damit jede Art von kalkuliertem Gefühl, inklusive der Prostitution. 1795 tauchte das Wort in einem englischen Lexikon auf: «Placebo - eine Behandlung oder Medizin, die für eine gewisse Zeit erfreuen soll, ohne irgendwelchen andern Zweck.» Als Synonym für ein pharmakologisch wirkungsloses Leerpräparat fand «Placebo» im 20. Jahrhundert dann seine moderne Bedeutung.
Das Placebo entwickelte ein starkes Eigenleben. Bereits die frühen Doppelblindstudien zeigten die Kraft der scheinbar unwirksamen Placebobehandlung. 1955 zog der eingangs zitierte Schmerzspezialist Beecher mit seiner Publikation «The Powerful Placebo» eine aufsehenerregende Bilanz. Er analysierte 15 Pharmastudien, die zwischen 1933 und 1955 unter Placebokontrolle gemacht worden waren - vom Behandeln eines Schnupfens oder von Schmerzen bis zur Prophylaxe von Seekrankheit oder der Linderung von Angst. Beecher fand, dass bei 35 Prozent aller Patienten das Therapieziel allein schon durch das Verabreichen des Placebos zufriedenstellend erreicht worden war.
Plötzlich sah sich die schier omnipotente Medizinerzunft mit der statistisch gesicherten Tatsache konfrontiert, dass Pillen aus Milchzucker oder Stärke und Injektionen mit Kochsalzlösung Krankheiten manchmal ähnlich schnell beseitigten wie die chemischen Bestseller aus den Pharmalabors. Es stellte sich die irritierende Frage, ob allenfalls ein Grossteil der Pülverchen und Tröpfchen am Ende gar nicht Kraft ihrer teuren Chemie wirkten, sondern durch psychisches und seelisches Geschehen.
In der Tat. Dank dem strengen Vergleich mit Placebos sind in den letzten fünfzig Jahren eine lange Reihe renommierter Therapien als chemisch wirkungslos entlarvt worden. So sind bei der Behandlung der Angina pectoris Klassiker wie die gefässerweiternden Carbocromen, das Khellin oder das Vitamin E gegenüber wirkstofflosen Präparaten ohne Vorteile. Und auch das lange gepriesene Cianidanol (Catergen) zeigte sich als Mittel gegen Hepatitis und alkoholbedingte Lebererkrankung nutzlos.
Zieht man eine Bilanz der Heilmittelstudien vergangener Jahrzehnte, erwiesen sich als besonders anfällig für Placeboeffekte Schmerzen fast jeder Art, Magen-Darm-Beschwerden und Magengeschwüre, Bluthochdruck, Angina pectoris, Krampfaderleiden, Hauterkrankungen, Angstzustände und weitere psychische Leiden. In der Sportmedizin wies eine Untersuchung für das Placebo sogar objektiv messbare Leistungssteigerungen nach - ein fürwahr unbedenkliches Dopingmittel.
Sensationell war schliesslich die Entdeckung, dass sich selbst die chirurgische Praxis im Placeboversuch prüfen lässt. In den fünfziger Jahren schnürten Chirurgen dem Angina-pectoris-Patienten mit Vorliebe im Brustkorb eine bestimmte Arterie (Arteria mammaria interna) ab. Damit sollte Blut zu den mangelhaft durchbluteten Herzkranzgefässen umdirigiert werden. Ende der fünfziger Jahre operierte eine Gruppe von Zweiflern an der Universität von Kansas 18 Fälle mit Angina pectoris - 13 Patienten unterband man wie üblich die Arterie; 5 andern machte man lediglich den Einschnitt in den Brustkorb, liess die Arterie jedoch intakt. Nach dem Eingriff verspürten 10 der regulär Operierten eine deutliche Besserung ihres Leidens. Und zum grossen Erstaunen der Fachwelt ging es sämtlichen der nur zum Schein Operierten ebenfalls besser. Bald darauf strichen die Herzchirurgen das Abbinden der Arteria mammaria interna aus dem Angebot.
Die Eigenheiten, die sich bei den Abertausenden von Studien mit Placebos herausschälten, sind aufschlussreich. Da wären einmal die Farbassoziationen: Blaue Tabletten oder Kapseln wirken sedierend, pinkfarbene stimulierend. Dann die Grösse: Sehr kleine oder aber sehr grosse Tabletten haben einen stärkeren Placeboeffekt als normal grosse. Vermutlich assoziiert der Patient «sehr gross» mit viel Wirkstoff und «sehr klein» mit enormer Potenz. Der Geschmack: Bittere Pillen wirken viel besser als süsse. Die Verpackung: Medikamente, deren Handelsnamen ein Buchstaben- oder Zahlenkürzel (wie «Dilcoran 80») haben, wirken besser als Präparate ohne einen solchen Zusatz. Die Verabreichungsform: Am besten hilft fast immer die Spritze, die doch so wehtut und deshalb als Lohn, so denkt wohl der Patient, sicher Genesung bringt. Und in Westeuropa wirkt ein Placebo besonders gut, wenn es rektal verabreicht wird, wohingegen der englische Patient die orale Form bevorzugt.
Doch wo Licht ist, ist auch Schatten: Placebos haben - wie die echten Medikamente auch - unerwünschte Folgen. In Arzneimittelstudien klagen zwischen 10 und 40 Prozent der Patienten nach einer Placebobehandlung über Nebenwirkungen. Häufig sind Beschwerden wie Mundtrockenheit, Benommenheit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Appetitlosigkeit, Schweissausbruch und Sehstörungen. Placebo-Nebenwirkungen können sogar dramatisch werden, wie im Fall der Patientin, die nach Einnahme einer Placebokapsel vorübergehend erblindete. Ein Patient reagierte auf einen Placebotest mit einem starrkrampfartigen Anfall - obwohl ihm der Versuchsleiter noch vor dem Auftreten des Krampfes mitgeteilt hatte, man habe lediglich ein wirkungsloses Scheinpräparat verabreicht. Unter den Placebofaktoren, die weder das Erscheinungsbild noch die Applikation der therapeutischen Mittel betreffen, steht an der Spitze der «Arzt als Droge». In einer Studie machten Klinikpatienten mit einem Geschwür eine vermeintliche Kur. Gab die Stationsschwester die Placebopille, reagierten nur 25 Prozent der Patienten positiv; begleitete jedoch der Herr Doktor persönlich die Verabreichung, verspürten 70 Prozent eine Besserung.
Sehr starke Placebowirkung haben die Einstellung des Patienten zu seiner Krankheit und die Konsequenzen, die sich daraus ergeben. Im Krankenhaus verlangen schon bei leichten Schmerzen 80 Prozent der Patienten ein linderndes Medikament. Im Zweiten Weltkrieg jedoch beanspruchten lediglich 25 Prozent der schwer verwundeten Soldaten Schmerzmittel - sie wussten, dass die Verletzung das Ende des Kriegseinsatzes und somit die ersehnte Rückkehr nach Hause bedeutete. Es zeigte sich, dass Ängstlichkeit, Stress und psychische Probleme Faktoren sind, die für eine Placebowirkung generell stark empfänglich machen. Eine typische und vorhersagbare Placebo-Persönlichkeit indes - etwa nach Geschlecht, Alter, Rasse oder Intelligenz - liess sich bisher nicht finden.
Die Welt des «biopsychosozialen Phänomens» (wie der Placeboeffekt zuweilen auch genannt wird) ist voller schillernder Episoden. Weitgehend unbeantwortet bleibt die Frage: Wie funktioniert der Placeboeffekt? Das beobachtete gute Ansprechen auf Placebos bei Patienten unter Stress brachte die Forschung auf eine Fährte. Generelle Krankheitssymptome wie Fieber, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Schmerz, aber auch Angst und Elendgefühle lösen im Organismus eine Stressreaktion aus. Dabei wird in der Nebennierenrinde Cortisol ins Blut ausgeschüttet, was im Körper Energiereserven freisetzt. Stress ist also, mindestens kurzfristig, eine positive Reaktion auf Belastungen. Tatsächlich konnte in Experimenten durch eine Placeboinjektion bei Patienten eine Cortisolreaktion stimuliert werden.
Einen weiteren Fingerzeig lieferte das Erforschen von starkem Schmerz als psychosomatisches Geschehen. Das Opiumderivat Morphium ist ein sehr potentes Schmerzmittel. In den siebziger Jahren entdeckte man im menschlichen Nervengewebe spezifische Empfangsstellen (Rezeptoren) für Opiate und bald darauf auch körpereigene Substanzen (Endorphine), die an diese Rezeptoren anlagern und dort wie Morphium Schmerzempfindungen blockieren. Die Vermutung lag nahe, dass der schmerzgeplagte Körper mit Hilfe seiner Endorphine die eigene Schmerzbekämpfung lanciert, wobei nun auch Placebos als Auslöser wirken können.
Ein Experiment an der Universität von Kalifornien liefert Ende der siebziger Jahre den Beweis. Patienten, denen man die Weisheitszähne ziehen musste, erhielten als Schmerzmittel abwechselnd Injektionen von Morphium oder - als Placebo - Kochsalzlösung. 40 Prozent erlebten eine Schmerzlinderung bei beiden Applikationen. Verabreichte man diesen Patienten aber vor der Placeboinjektion Naloxon, ein Mittel, von dem man weiss, dass es das Funktionieren der körpereigenen Opiatrezeptoren blockiert, war der Placeboeffekt weg.
Der zuweilen überraschend starke Placeboeffekt müsste dem Scheinpräparat doch eigentlich eine markante Position im medizinischen Alltag verschaffen. Insbesondere bei Beschwerden, wo selbst die moderne Arzneimittelforschung nichts Gescheites anzubieten hat, wäre doch ein Placebo das Mittel der Wahl: eine kostengünstige «Medikation» mit insgesamt nur unerheblichen Nebenwirkungen. Die medizinische Praxis steht jedoch vor einem Dilemma. Der Arzt hat die Pflicht, den Patienten wahrheitsgetreu über die Behandlung aufzuklären. Informiert er den Kranken aber über die Placebotherapie, bleibt die Wirkung aus.
So nutzen unsere Medizinmänner und -frauen wohl mit ihrer Persönlichkeit und dem therapeutischen Drum und Dran die Suggestivkraft ärztlichen Handels, zur leeren Pille greifen sie aber nur ganz ausnahmsweise. Da gar mancher Kranke jedoch seine Tablette, seine Tropfen will, bleibt nur der Trick mit den «Pseudoplacebos» - Medikamenten, die zwar auf irgendwelchen Wirksubstanzen beruhen, deren allenfalls günstiger Einfluss auf eine Krankheit aber mit grösster Wahrscheinlichkeit nicht auf einem anerkannten pharmakologischen Effekt beruht.
Tatsächlich weiss man selbst nach über hundert Jahren rationaler Medizin von einem Drittel bis zur Hälfte aller heute von Ärzten verschriebenen Mittel nicht, warum und wie sie auf die diagnostizierte Krankheit wirken - wenn überhaupt. Eine wissenschaftlich abgesicherte Wirkung haben lediglich etwa 20 Prozent aller gebräuchlichen Heilmittel. Und das Verschreiben von Arzneien hat nationale Traditionen, die unmöglich sachlich begründet sein können. Warum etwa werden in Deutschland sechsmal häufiger Herzmedikamente genommen als in Frankreich oder England? In Deutschland gibt es unter dem Namen «Herzinsuffizienz» eine mystische nationale Exklusivität mit entsprechendem Pharma-Umsatz. Dafür sehen französische Ärzte bei ihren Patienten enorm viele «crises de foie» (Leberkrisen), die sich im Vergleich zu andern Ländern keineswegs mit Galliens Alkoholkonsum erklären lassen.
Oftmals weiss der Arzt durchaus, dass er Dinge auf den Rezeptblock schreibt, die im betreffenden Fall biologisch nichts bringen. So werden munter gegen Virusinfektionen Antibiotika, zur Steigerung der körperlichen Abwehrkraft oder zum Schutz von Leber und Nerven Vitaminpräparate verschrieben. Und was alles an potenzsteigernden Mittelchen im Schrank der Herren liegt, ist auch häufig nichts als gekaufte Hoffnung.
Man könnte versucht sein, auch solch diffuse Verschreibungspraxis noch mit einem generellen Placebonutzen zu rechtfertigen. Ethiker wie auch Ökonomen winken jedoch ab. Denn im Gegensatz zum wahren Placebo richten Pseudoplacebos durch ihre falsch eingesetzten Wirkstoffe nicht selten Schaden an. Und sie belasten das Gesundheitswesen mit enormen Summen, die der Volksgesundheit sinnvoller zufliessen könnten.
Ob nun Placebo oder Pseudoplacebo, ob vermeintliches Heilmittel oder ärztliche Überzeugungskraft - der Placeboeffekt steckt in allen Ritzen der Medizin. Das mag für die Pharmaforschung ernüchternd sein, zeigt aber nur unsere Ignoranz, was Gesundheit und Krankheit überhaupt sind, wie Körper, Geist und Seele als psychosomatische Schicksalsgemeinschaft funktionieren.
Herbert Cerutti ist Wissenschaftsredaktor der NZZ.