Während die Weltgesundheitsorganisation (WHO) Gesundheit als einen «Zustand völligen körperlichen, geistigen, seelischen und sozialen Wohlbefindens» definiert, könnten zynische Geister versucht sein zu behaupten, Gesundheit sei lediglich der Zustand des Noch-nicht-Krankseins. Viele Leiden werden heute nicht mehr diagnostiziert, sondern prognostiziert. Es werden Risikofaktoren definiert, die zur Erkrankung führen können, und Normen festgelegt, die es einzuhalten gilt, um das Risiko zu verringern – mit dem Resultat, dass eine Person trotz «körperlichem Wohlbefinden» mit einem Mal zum Patienten werden kann und medizinisch versorgt werden muss.
Besonders geeignet für dieses als «Risikostratifizierung» bekannte Konzept sind Herz und Kreislauf. Aufgrund von Langzeitstudien weiss man, dass ein hoher Blutdruck oder ein überhöhter Cholesterinspiegel die Gefahr eines «kardialen Ereignisses», eines Herzinfarkts, stark erhöht. Die Identifizierung dieses Risikos bereitet einem Mediziner keine Mühe. Das Swiss Medical Forum hat im Lauf der Jahre immer wieder immer weiter nach unten angepasste Richtgrössen erlassen, nach denen ein allgemeinpraktizierender Arzt seine Patienten einschätzen kann: Beim Blutdruck gibt es optimale, normale und hochnormale Werte; was über dem Niveau von 139/89 liegt, gilt als Hypertonie und ist behandlungsbedürftig.
Auch das Messen des Blutdrucks ist keine Kunst. Noch bis weit ins 19. Jahrhundert konnte man die Werte nur bestimmen, indem man mit Messsonden in grössere Körperarterien eindrang, ein Prozedere, das zumeist in einem Blutbad endete. 1896 entwickelte der Turiner Mediziner Scipione Riva-Rocci einen Apparat, der eine gewaltfreiere Bestimmung des Blutdrucks erlaubte; er wickelte einen Fahrradschlauch um den Oberarm seiner Patienten, pumpte den Pneu mit einem Gummiballon auf und mass mit Hilfe eines Quecksilberbarometers den Druck der Arteria brachialis.
Diese segensreiche Erfindung, die in leicht modifizierter Form noch heute in Gebrauch ist, trug zu einer ungeahnten Popularisierung der Blutdruckmessung bei; die systolischen/diastolischen Daten sind für Kranke wie für Gesunde zum fixen Bestandteil der Personalien geworden, wie Alter, Wohnort oder Zivilstand. Von einem Massenmarkt für Antihypertonika, wie er heute existiert, war man nach der Einführung von Riva-Roccis Erfindung (mit dem unaussprechlichen Namen «nuovo sfigmomanometro») allerdings noch weit entfernt. Erst in den sechziger Jahren stand der Medizin ein wirksames Mittel zur Manipulation des Blutdrucks zur Verfügung. Mit den Calciumantagonisten (zur Senkung des Sauerstoffbedarfs des Herzens) und den Betarezeptorenblockern (die das Herz gewissermassen in einen Schongang versetzen) gelangen erste Durchbrüche.
Ab Mitte der siebziger Jahre kamen die ACE-Hemmer (Angiotensin Converting Enzyms) in Umlauf, die die Bildung des Eiweissstoffs Angiotensin hemmen und dadurch den Blutdruck senken. ACE-Hemmer und Calciumantagonisten haben sich als zählebige Substanzen erwiesen und gehören auch Jahrzehnte nach ihrer Markteinführung noch zu den Standardmedikamenten zur Bekämpfung der Hypertonie. Und da für viele dieser Produkte der Patentschutz längst abgelaufen ist, sind sie auch noch spottbillig.
Der tiefe Preis, die einfache Diagnostizier- und die wirkungsvolle Therapierbarkeit des hohen Blutdrucks sowie die Tatsache, dass die Hypertonie in den zu Überalterung und Übergewicht neigenden Industriegesellschaften zu einer chronischen «Krankheit» geworden ist, haben den Verkauf des «Gegengifts» zu einem gigantischen Geschäft gemacht. 2003 wies der Weltmarkt für Blutdrucksenkungsmittel ein Volumen von 14,7 Milliarden Dollar auf – ziemlich viel für Wirkstoffe, die nicht eine Krankheit bekämpfen, sondern nur ein Risiko eindämmen.
Natürlich treten in einem Markt dieser Grösse fast ausschliesslich Grosskonzerne auf. Die prominentesten Player im Geschäft mit den Pillen gegen Bluthochdruck waren in der Vergangenheit angelsächsische Firmen wie Pfizer, Merck und AstraZeneca. Heute sind die Angelsachsen nicht mehr unter sich; vor ein paar Jahren hat Novartis damit begonnen, sich mit wachsendem Erfolg im Hochdruckgeschäft breitzumachen.
Das Mittel, mit dem es den Schweizern gelungen ist, in die Phalanx der etablierten Anbieter einzubrechen, ist Diovan (mit dem generischen Namen Valsartan). Der Wirkstoff gehört zur neuartigen Klasse der Angiotensin-II-Rezeptorenblocker (ARB), die – ähnlich wie die ACE-Hemmer – die Wirkung des schädlichen Angiotensins einschränken und so den Blutdruck senken. Mit einem Umsatz von 2,4 Milliarden Dollar ist Diovan heute vom Volumen her mit Abstand das wichtigste Produkt im Portefeuille der Basler Firma.
Ende der neunziger Jahre hatte das Medikament, das 1996 lanciert worden war, noch ein bescheidenes Dasein gefristet; der Erlös machte damals nur einen Zehntel des heutigen Verkaufsvolumens aus. Zu jener Zeit war Novartis auch noch kein Anbieter von Massenware, sondern eher ein Hersteller von Spezialitäten. 1999 gaben sich die Basler dann einen Ruck. Sie beschlossen, ins Massengeschäft einzusteigen und den dominierenden Angelsachsen ihre Stellung streitig zu machen. Als Rammbock bei der Erstürmung der Bastion sollte Diovan dienen. Von da an nahm der Einfluss der Marketingexperten zu. Novartis-Chef Daniel Vasella besetzte strategische Posten mit Fachleuten, die Markterfahrung namentlich aus weltweit tätigen Grosskonzernen mitbrachten; dazu gehörten der heutige Pharmachef Thomas Ebeling, einst Geschäftsführer bei Pepsi-Cola Deutschland, und Kurt Graves, der bis 1999 im Markenmanagement bei Merck und AstraZeneca tätig war und bei Novartis nun die Verantwortung für die kommerzielle Seite des Pharmageschäfts trägt. Ausserdem beschloss man, ein Heer neuer Handelsvertreter anzuwerben: Seit 1999 hat sich die Zahl der in den USA tätigen Vertreter mit 6500 mehr als verdoppelt.
Laut der Schilderung von Kurt Graves hatte man beim Start ins Massengeschäft zunächst einige Anlaufschwierigkeiten zu überwinden. Der Fixpunkt, auf den Novartis seine Diovan-Strategie anfänglich ausrichtete, war das Konkurrenzprodukt von Merck, Cosaar, das 1995 als erstes Mittel der ARB-Klasse lanciert worden war und dieses Segment des Marktes dominierte. Cosaar galt gemäss Graves als Mass aller Dinge – bis das neue Marketingmanagement merkte, dass Cosaar die falsche Vergleichsgrösse war.
Zu jener Zeit bildete das ARB-Segment innerhalb des gesamten Hochdruckgeschäfts eine Nische, die lediglich fünf Prozent des Marktes umfasste. Im Kampf des einen ARB (Diovan) gegen das andere ARB (Cosaar) liess sich nicht mehr als ein marginaler Vorteil erringen. Die am meisten verschriebenen Antihypertonika waren 1999 nach wie vor die altbewährten ACE-Hemmer und Calciumantagonisten. Um Diovan als Massenprodukt zu lancieren, so dämmerte den Novartis-Leuten, mussten sie in diesen Mainstream-Markt eindringen. Man beschloss, das Visier neu zu richten: Die ACE-Hemmer und Calciumantagonisten wurden zu den eigentlichen Gegenspielern von Diovan erklärt, und die Handelsreisenden mussten ihr Mantra zuhanden der Ärzteklientel anpassen: «Neu» wurde nicht mehr länger mit «neu», sondern mit «alt» verglichen.
Die Rechnung ist aufgegangen; im Dezember 2001 wurde weltweit zum ersten Mal mehr Diovan verschrieben als Cosaar. Das Schicksal des Marktführers Merck war ein Jahr zuvor schon besiegelt worden, als die Amerikaner eine Cosaar-Werbebroschüre publizierten, worin sie festhielten, ihr Produkt sei in der Wirksamkeit mit Diovan «vergleichbar». Der Verweis der Nummer eins auf das Novartis-Produkt war, wie Graves meint, nichts anderes als das offene Eingeständnis einer Niederlage.
Mit der Neuorientierung an den altbewährten ACE-Hemmern und Calciumantagonisten halste sich Novartis zunächst jedoch neue Probleme auf. Es galt, den Anforderungen der «evidenzbasierten Medizin» zu genügen, an der sich moderne Mediziner heute mehr denn je orientieren. Um die Allgemeinpraktiker von der Überlegenheit eines ARB vom Typ Diovan zu überzeugen, musste Novartis empirische Daten und Erkenntnisse aus kontrollierten klinischen Tests präsentieren. Doch der Konzern lag gegenüber der Konkurrenz, was Feldstudien betraf, hoffnungslos im Hintertreffen. Die ACE-Hemmer und Calciumantagonisten hatten, dank ihrem für pharmazeutische Verhältnisse biblischen Alter, einen Vorsprung; es gab einen Stock an Studien, die die Wirkung der Mittel dokumentierten.
Novartis machte sich daran, die Lücke zu schliessen und eine Fülle von Daten zu generieren, die dem Informationsreichtum bei den etablierten Wirkstoffen vergleichbar sein sollten. Bei der Umsetzung dieses Plans und beim Versuch, die medizinischen Vorteile des neuen Produkts wissenschaftlich zu ergründen, wurde kein Aufwand gescheut. Novartis hat bis heute insgesamt vier grosse Diovan-Studien durchgeführt, an denen total 45 000 Patienten in 40 Ländern beteiligt waren und die mehr als 300 Millionen Dollar verschlungen haben.
Was die Megastudien an handfesten Erkenntnissen zutage förderten, blieb, gemessen am Aufwand, allerdings marginal. Die Differenzen, die zwischen den miteinander verglichenen Produkten eruiert wurden, waren von blossem Auge kaum zu erkennen, und der Nachweis für die Überlegenheit gegenüber den alten Produkten wurde bisher nicht erbracht. In einer Studie mit dem Namen Valiant («Valsartan in Acute Myocardial Infarction»), die Novartis von der amerikanischen Duke University durchführen liess und im Herbst 2003 der Öffentlichkeit präsentierte, hatte man bei Herzinfarktpatienten das hauseigene Mittel Diovan mit Captopril verglichen, einem nicht mehr patentgeschützten und billigen ACE-Hemmer der älteren Schule. Die als «Meilenstein» gepriesene Untersuchung hatte sich über vier Jahre erstreckt, 14 703 Patienten einbezogen und rund 100 Millionen Dollar gekostet.
Die Ausbeute der Studie, mit der man die Überlegenheit von Diovan gegenüber dem ACE-Hemmer nachweisen wollte, war insofern mager, als am Schluss nur ein «statistisches Unentschieden» resultierte. Die Untersuchung ergab, dass Diovan bei Herzinfarktpatienten «all die etablierten, lebensrettenden Vorteile von Captopril» aufweist und «mindestens gleich wirksam ist wie der ACE-Hemmer», wenn es darum geht, das Risiko eines weiteren Herzinfarkts zu verringern. Das neue Produkt erwies sich als gleich gut wie das alte, aber nicht als besser.
Auch in Bezug auf Nebenwirkungen erlaubte Valiant kein schlüssiges Urteil: Während die Verabreichung des ACE-Hemmers häufiger als beim Novartis-Produkt zu Reizhusten, Hautausschlägen und Geschmacksstörungen führte, traten bei den mit Diovan behandelten Personen öfter zu niedrige Blutdruckwerte und Nierenprobleme auf.
Für Novartis ernüchternd war auch der Kommentar im «New England Journal of Medicine», der Fachzeitschrift, welche die Ergebnisse der Studie im November 2003 publizierte. In einem Editorial wurde festgehalten, dass der alte ACE-Hemmer – nicht zuletzt, weil er vier-bis sechsmal weniger kostet als Diovan (!) – weiterhin als «logische Ersttherapie» bei Herzinfarktpatienten zu betrachten sei. Diovan biete wohl eine gute Alternative, sei aber einzig in Fällen anzuwenden, in denen ein Herzkranker den ACE-Hemmer nicht vertrage.
Auch wenn die Valiant-Studie nicht die erhofften Daten hervorbrachte, um das Konkurrenzprodukt aus dem Feld zu schlagen, förderte sie doch einen kleinen, aber statistisch signifikanten Unterschied zutage: «Behandlungsabbrüche infolge unerwünschter Wirkungen» waren im Fall von Diovan (Abbruchquote 5,8 Prozent) geringer als im Fall von Captopril (7,7 Prozent).
Eine solche Finesse mag dem Laien sophistisch erscheinen und auch den Allgemeinpraktiker kaum vom Stuhl reissen; für die Vermarkter von Diovan sind Spitzfindigkeiten dieser Art jedoch entscheidend. Obschon die festgestellte Differenz in der (durch Nebenwirkungen bedingten) Drop-out-Rate mit 1,9 Prozentpunkten denkbar gering war, kann Novartis nun den statistisch belegbaren Anspruch erheben, Diovan sei «gut verträglich». Diese Nuance wird zu einer zentralen Botschaft in einer Marketing-Maschinerie, für die viel Geld aufgewendet wird.
Wie Novartis-Pharmachef Ebeling in einem NZZ-Folio-Interview im April 2001 erklärte, wird jährlich eine Milliarde Franken zur Promotion des Produkts ausgegeben (einschliesslich der Ausgaben für das Verkaufspersonal, die Ärzteausbildung und die klinischen Tests nach der Markteinführung); dieser Betrag wird vom Konzern heute nicht mehr bestätigt, sondern als «ungenau» bezeichnet. (Ob die Zahl höher oder tiefer liegt, wird dabei offengelassen.)
Verträglichkeit ist gerade im Fall des Bluthochdrucks ein wesentliches Verkaufsargument. Es hat sich als schwierig erwiesen, Hypertoniker – die ja oft nicht unter einer akuten Krankheit leiden – zur dauerhaften Einnahme der blutdrucksenkenden Mittel zu bewegen, vor allem dann, wenn das Medikament auch noch unerwünschte Nebenwirkungen zeigt. Wenn die Diovan-Verkäufer nun mit Hilfe statistischer Daten behaupten können, mit ihrem Produkt liessen sich Patienten länger bei der Stange halten, werden sie in ihrer Werbekampagne künftig mit demselben Recht auch betonen können, ihr Produkt weise gegenüber den bisherigen Mitteln einen entscheidenden Zusatznutzen auf.
Kleine Unterschiede dieser Art dürften grosse Wirkung zeigen, vor allem, wenn man sie immer und immer wieder hervorhebt. Das kommerzielle Potential, das durch die Valiant-Studie geschaffen worden ist, haben mittlerweile auch die Finanzanalytiker erkannt. Die Bank Sal. Oppenheimer hat in einem Investorenreport unlängst festgestellt, dass das Resultat von Valiant zwar enttäuschend ausgefallen sei, man aber dennoch davon ausgehe, dass Novartis «die Daten wirkungsvoll vermarkten» werde. Als Folge von Valiant hat Sal. Oppenheimer den prognostizierten maximalen Jahresumsatz von Diovan (der für 2007 zu erwarten ist) von bisher 3,5 Milliarden auf 4,5 Milliarden Dollar erhöht. Die in die klinischen Studien gesteckten Beträge und die grossen Ausgaben für Marketing dürften unter diesen Umständen im Nu amortisiert sein.
Das Marktpotential für Hypertonika ist riesig, und das Volumen der verkauften Angiotensin-II-Rezeptorenblocker dürfte nach unabhängigen Schätzungen bis 2008 um jährlich über 20 Prozent zunehmen. «Treibende Kraft» dieser Expansion wird das immer grösser werdende Problem der Herzinsuffizienz sein, das gemäss Novartis in den industrialisierten Ländern «epidemische Ausmasse» erreicht hat und in 40 Prozent aller Fälle gar nicht erkannt wird.
Um von dieser Expansion zu profitieren, werden die Diovan-Strategen ihr Produkt nicht mehr nur als Antihypertonikum anpreisen, sondern allgemein als Herzmittel; vom gesundheitlichen Risikofaktor wird man sich mehr und mehr der eigentlichen Krankheit zuwenden. Dies wird auch erlauben, Diovan vom ARB-Konkurrenten Cosaar zu unterscheiden – eine wichtige Anforderung der Marketingstrategen.
Erste Erfolge konnten in diesem Punkt bereits verbucht werden: Als Folge einer Vorgängerstudie von Valiant hat das Novartis-Produkt im Jahr 2001 von der amerikanischen Food and Drug Administration als bisher einziges ARB die Zulassung für die Behandlung von Herzinsuffizienz erhalten; die Zulassung bezieht sich allerdings nur auf Fälle, in denen kein ACE-Hemmer zur Anwendung kommt. Ein Durchbruch ähnlicher Art ist Merck mit seinem Cosaar bisher nicht gelungen. Letztlich hat aber auch diese Vorgängerstudie nur (und auf indirekte Weise) einen Beleg für die Überlegenheit von Diovan gegenüber einem anderen ARB geliefert, ohne die ACE-Hemmer übertrumpfen zu können.
Am Ende der Vermarktungskette werden es die verschreibenden Ärzte und zahlenden Krankenkassen sein, die über den Erfolg von Diovan entscheiden. Diese Kunden wird Novartis davon überzeugen müssen, dass die Vorteile des neuen Medikaments gegenüber den Standardprodukten einen vier- bis sechsmal höheren Preis rechtfertigen.
Als Ersttherapie dürften die billigen ACE-Hemmer nicht so leicht zu verdrängen sein. Um die Ärzte zu einer Änderung ihres Verschreibungsverhaltens und einer Bevorzugung eines ARB wie Diovan zu animieren, werden die Pillenfabrikanten ihre empirische Evidenzbasis erweitern müssen. Und sie werden – wie bisher – selbst den kleinsten Vorzug, der sich dabei zeigen könnte, mit allen Mitteln des modernen Pharmamarketings zu verkaufen wissen.
Sergio Aiolfi ist Wirtschaftsredaktor der NZZ.