Die Biologie hat eine Industrie : die Biotechnologie. Seit das menschliche Erbgut als komplett entziffert gilt, hofft sie auf das grosse Geschäft. Dies sei «der Höhepunkt von 100 000 Jahren Menschheitsgeschichte», sagte Craig Venter, der charismatische Chef der Genomikfirma Celera, als er und sein Rivale Francis Collins vom Human Genome Project im Weissen Haus die Entzifferung der menschlichen Erbanlagen feierten. Zwar ist die Aussage masslos übertrieben. Aber dass ausgerechnet eine börsenkotierte Firma das menschliche Genom als Erste entziffert hat, bedeutet eine Zäsur. Nach der Physik und der Chemie bringt also nun die Biologie eine Grossindustrie hervor. Im 21. Jahrhunderts werden Gene zu einem wichtigen Rohstoff der Industriegesellschaft. Spätestens seit der Handel mit Biotech-Aktien zum Volkssport geworden ist, wächst auch bei Anlegern das Interesse an der Frage, wie sich mit Genen Geld verdienen lässt.
Das jedoch ist eine schwierige Frage: Es ist für Biotechfirmen einfacher, im Internet grossartige Ankündigungen zu machen, um Investoren anzulocken, als Gewinne zu erwirtschaften. «Man kann ein Medikament nicht in einer Garage herstellen und es über das Internet zum Verkauf anbieten», warnt Steven Gillis, Geschäftsführer der Firma Corixa Corporation in Seattle, vor den Tücken der Branche: «Der Weg bis zur Zulassung eines Medikaments ist lang und extrem kostspielig.» Nicht jedes Gen ist ein Milliardengeschäft, schon heute ist die Pharmaindustrie eine der gesetzlich am dichtesten regulierten Industriebranchen.
Hinzu kommt, dass niemand weiss, was der Wust der 3,3 Milliarden Buchstaben im menschlichen Genom überhaupt bedeutet. Die genaue Abfolge der Moleküle im Erbgut dürfte zwar bald bestimmt sein, ihre Funktion bleibt aber über weite Strecken unbekannt. Für Carl Feldbaum, den Präsidenten der mächtigen amerikanischen Biotechnology Industry Organization, die über 900 Mitglieder hat, ist denn auch klar, dass die eigentliche Arbeit Jahrzehnte dauern wird: «Vergleicht man die Entschlüsselung des menschlichen Genoms mit einem Marathon, würden wir jetzt gerade unsere Schuhe zubinden, um zu starten.» Der härteste Teil der Anstrengungen stehe erst bevor, nämlich «die molekulare Physiologie des Körpers zu beschreiben, die Funktion und Wechselwirkung von Genen und deren Proteinen zu enträtseln». Einzig die Marschroute steht schon fest: Krebs, Herzinfarkt, Rheuma und die Leiden einer alternden Bevölkerung sollen ins Visier genommen werden. «Volkskrankheiten sollten sich in Zukunft besser diagnostizieren und behandeln lassen, wenn die genetischen Hintergründe ihrer Entstehung genauer bekannt und verstanden sind», sagt Klaus Lindpaintner vom Basler Pharmakonzern Roche.
Also heisst es erst einmal lesen lernen im Buch des Lebens. Das Genom kann man sich als eine riesige Bibliothek vorstellen, die aus verschiedenen Kochbüchern besteht. Jedes Gen beschreibt ein Kochrezept aus einem dieser Bücher, den 24 verschiedenen Chromosomen. Mit der präzisen Anleitung werden Eiweisse, auch Proteine genannt, hergestellt. Diese Proteine sind der Stoff, aus dem Leben entsteht. Sie bilden Nerven-, Blut- oder Magenzellen, fungieren als Botenstoff bei der Kommunikation zwischen Nervensträngen, transportieren Sauerstoff wie das Hämoglobin oder verdauen unsere Mahlzeiten. Soll ein Eiweiss hergestellt werden, wird das Rezept im entsprechenden Gen kopiert und zu den Eiweissfabriken der Zelle transportiert, den sogenannten Ribosomen. Befinden sich in einem Rezept Druckfehler (Mutationen), produziert eine Zelle fehlerhafte oder gar keine Proteine. Die Folge können Erbleiden wie die Bluterkrankheit sein. Bei der Bluterkrankheit ist ein Eiweiss defekt, das das Blut gerinnen lässt. Blutende Wunden können nach Verletzungen nicht verheilen.
Schätzungen zufolge sind im Erbgut des Menschen zwischen 30 000 und 150 000 Rezepte niedergeschrieben. Da ein Gen das Rezept für mehrere Proteine enthalten kann, dürfte es in den rund 250 Zelltypen des menschlichen Körpers mehrere 100 000 Eiweisse geben, jedes von ihnen mit einer besonderen Aufgabe.
Die ganze Biotechnologieindustrie lässt sich im Kern als der Versuch beschreiben, möglichst viele Kochrezepte im Genom kennenzulernen, um daraus Diagnosen und Medikamente für die Medizin von morgen zu entwickeln.
Als die erste Biotechnologiefirma mit dem passenden Namen Genentech 1976 gegründet wurde, ahnte noch niemand, dass die Technik der Manipulation von Genen zum Börsenliebling werden würde. Besonders die Pharmaindustrie, deren traditionelles Geschäft die Entwicklung chemischer Wirkstoffe gegen Krankheiten war, hielt die Gentechnologie in der Medizin anfänglich für eine kostspielige Sackgasse. Erst als Genentech Anfang der achtziger Jahre das Kunststück gelang, harmlosen Bakterien beizubringen, menschliche Eiweisse wie Insulin oder das Wachstumshormon HGH in grossen Mengen und von hoher Reinheit zu produzieren, wurden die Pharmakonzerne aufmerksam. Das für Zuckerkranke lebensnotwendige Insulin mussten sie bisher mühsam aus Bauchspeicheldrüsen Hunderttausender geschlachteter Schweine gewinnen. Kleinwüchsige Kinder erhielten Wachstumshormone, die zuvor aus der Hirnanhangdrüse von Verstorbenen isoliert worden waren. Dabei kam es mitunter zu Verunreinigungen mit Krankheitserregern, einige Präparate infizierten Patienten mit dem Erreger der Creutzfeldt-Jacob-Krankheit.
Mit Gentechnologie produzierten Bakterien die körpereigenen Stoffe dagegen in beliebigen Mengen, und im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren waren sie konkurrenzlos billig. Nach dem Erfolg von Genentech wurden rasch weitere Biotechfirmen wie Biogen, Amgen, Chiron, Immunex gegründet. Besonderen Erfolg hatte die 1980 gegründete Amgen, die mit heute 6000 Mitarbeitern die grösste Biotechnologiefirma der Welt ist. Amgen-Forscher spürten mit Hilfe der Gentechnik das lange vergeblich gesuchte Bluthormon Erythropoetin (EPO) auf, das die Bildung roter Blutkörperchen anregt. Allein mit dem heute bei Dialysepatienten gegen Blutarmut eingesetzten EPO machen Amgen in den USA und der Konzern Johnson & Johnson in Europa und Japan jährlich Umsätze von rund 4 Milliarden Dollar.
Längst haben Firmen wie Genentech die Welt der Pharmaindustrie verwandelt, etwa so wie die Garagenfirmen im Silicon Valley die Welt der Computerindustrie verändert haben. So wie Anfang der achtziger Jahre im Bereich der Computerindustrie der Monopolist IBM Konkurrenz bekam, fordern heute immer mehr Biotechfirmen die traditionellen Pharmakonzerne heraus. Als Reaktion darauf lagern diese die frühe Phase der Medikamentenentwicklung in die kleinen Biotechunternehmen aus, oder sie kaufen sich das notwendige Know-how ein. So besitzt die Schweizer Roche heute die Aktienmehrheit bei Genentech. Konzerne wie Novartis oder Glaxo Wellcome wandeln sich zu gigantischen Vermarktungsorganisationen.
Um neue Arzneimittel gegen bisher unheilbare Krankheiten zu entwickeln, interessieren sich Pharmakonzerne vor allem für neue Targets. Ein Target ist ein Protein, das als Zielscheibe für Wirkstoffe, also Medikamente, dient. Indem man die Aktivität der Targets mit Medikamenten verstärkt oder hemmt, können die Krankheitsprozesse im Körper beeinflusst werden. Targets sind zum Beispiel Rezeptoren, die den Blutdruck senken, die Insulinproduktion ankurbeln oder die Reizleitung in den Nervenzellen steuern. In der klassischen Pharmaforschung waren nur 500 solcher Zielscheiben bekannt. Fast alle modernen Arzneimittel sind auf diese rund 500 Enzyme im menschlichen Körper ausgerichtet. Die Folge war, dass sich die neuen Medikamente der verschiedenen Firmen im Verlauf der neunziger Jahre immer ähnlicher wurden, alle beruhten auf ähnlichen Wirkprinzipien. Die Stagnation wurde dabei gerne durch aggressives Marketing verdeckt.
Den Ausweg für die Medikamentenhersteller brachte die Genomforschung. Im Erbgut des Menschen vermuten Pharmaforscher die Rezepte für rund 5000 bis 10 000 bisher unbekannte Zielmoleküle, die sich als Angriffspunkt für Arzneimittel gegen Krebs, Herzinfarkt, Alzheimer und Co. eignen könnten. Die gilt es aufzuspüren. Im Rahmen von sogenannten Functional-Genomics-Programmen versuchen derzeit alle grossen Pharmahersteller, Gene mit Krankheitshypothesen zu belegen. Das Kalkül: Ist erst ein Protein gefunden, das etwa bei Alzheimer eine Rolle spielt, können Automaten heute in vollautomatischer Suche in den riesigen Wirkstoffbibliotheken herausfinden, welche der Millionen von Chemikalien seine Funktion aktivieren oder blockieren können.
Ein unentbehrliches Werkzeug zum Auffinden vielversprechender Zielscheiben ist die Bioinformatik. Firmen wie Lion Biosciences in Heidelberg durchmustern im Auftrag von Pharmakonzernen mit raffinierten Softwareprogrammen den genetischen Datenwust. Schon der Versuch, aus den 3,3 Milliarden Buchstaben im menschlichen Erbgut jene drei Prozent herauszufiltern, die Kochrezepte beschreiben, gleicht der Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Ohne Computerprogramme ist sie undenkbar. Im Moment etwa arbeitet Lion im Auftrag des Pharmakonzerns Bayer daran, möglichst viele der entzifferten menschlichen Gene mit schon bekannten Genen der Bäckerhefe, des Fadenwurms oder der Fruchtfliege Drosophila zu vergleichen. Verwandtschaften zwischen Genfamilien können Auskunft über die Funktion geben, weil die Natur im Verlauf der Evolution Bewährtes oft beibehalten hat. Ein Beispiel sind sogenannte Präsenilin-Gene, die beim Menschen eine Rolle spielen bei einer seltenen, erblichen Form der Alzheimer-Erkrankung. Würmer, bei denen diese Gene nicht aktiv sind, entwickeln zwar nicht Alzheimer, denn der Fadenwurm hat ja kein Gehirn, aber dafür ist ihre Eiablage gestört. Auf molekularer Ebene scheinen die Gene bei Mensch und Wurm ganz ähnliche Signalfunktionen in der Zelle zu erfüllen. Wie sonst wäre zu erklären, dass Würmer wieder Eier legen können, wenn ihnen per Gentechnik das menschliche Präsenilin-Gen eingesetzt wird? In einem Glücksfall wie diesem können Pharmaforscher mitunter sogar im Wurm nach Wirkstoffen gegen Alzheimer suchen.
Noch ehrgeiziger agieren Genomics-Firmen wie Millenium, Human Genome Sciences, Incyte Genomics oder Hyseq bei der Jagd nach neuen Targets. Schon seit Jahren durchwühlen sie das menschliche Erbgut von Körperzellen, um zahlenden Pharmafirmen kostbare Rohdiamanten für die Arzneimittelforschung zu liefern. Ihre Strategie: Nicht das ganze Genom einer Zelle wird maschinell entziffert, sondern nur jene Gene werden aufgespürt, die in der untersuchten Körperzelle gerade aktiv sind. Letztlich sollen nicht alle Rezepte für Eiweisse gelesen werden, sondern nur jene, die die Zelle gerade braucht. Während in einer Nervenzelle Zehntausende von Genen aktiv sind, reichen einem roten Blutkörperchen fünfhundert. So baute die Firma Hyseq im kalifornischen Sunnyvale einen Genchip, mit dem sich Gene aus Körpergeweben in grosser Zahl entziffern lassen. In über 12 Millionen Gewebeproben isolierten Hyseq-Forscher seit 1997 35 000 selten im Körper aktive menschliche Gene. Die junge Biotechnologiefirma hofft, mindestens 5000 davon als Erste entdeckt zu haben. Diese 5000 entzifferten Gene hat sie zum Patent angemeldet, um sie später entweder selber als Proteintherapeutikum zu entwickeln oder als Targets an grosse Pharmafirmen zu verhökern.
Der Handel mit patentierten Genen ist nur dann lukrativ, wenn auch die Funktion eines Gens bekannt ist. Die Tatsache, dass ein bestimmtes Gen in einer Magenzelle aktiv ist, sagt noch nichts Wesentliches aus über seine Rolle bei der Verdauung, denn es bleibt unklar, in welcher Beziehung es zu den anderen aktiven Proteinen steht. Deshalb wollen immer mehr Firmen alle Proteine einer Zelle auf einen Schlag isolieren, um Auffälligkeiten in ihren Wechselwirkungen zu identifizieren. Die Grundidee: Findet sich ein bei Herzinfarkt involviertes Protein häufig mit einem bestimmten anderen Protein in einer Zelle assoziiert, liefert das Hinweise auf enge Kontakte zwischen beiden. «Schuldig durch Wechselwirkung» nennen das die Pharmakologen. Heute werden ganze Stoffwechselwege mit Dutzenden von miteinander interagierenden Proteinen analysiert und kartiert. «Das Genom sagt, was theoretisch in einer Zelle passieren könnte, das Proteom sagt uns, was tatsächlich passiert», sagt Raj Parekh, Forschungschef der britischen Proteomikfirma Oxford Glycosystems, über die Wichtigkeit der Proteine.
Schon heute geistert das Kunstwort Proteomics wie ein Mantra durch die Biotechszene, Firmen wie Celera, Curagen, Incyte, aber auch die grossen Pharmakonzerne investieren Hunderte von Millionen, um das Geheimnis des Lebens mit geballter Rechnerkraft und mit Hilfe von Automaten endgültig zu knacken.
Was bis heute fehlt, sind Werkzeuge, die den Proteininhalt einer Zelle global messbar machen. Beispiel Bäckerhefe: Obwohl alle Gene des Einzellers schon seit 1996 entschlüsselt sind, weiss derzeit selbst bei diesem simplen Organismus niemand, wie viele der rund 6300 Gene wirklich als Rezepte für Eiweisse gebraucht werden, wenn die Hefezelle etwa Bier braut oder sich teilt. «Wir können bisher mit unseren Techniken nur etwa 1000 Proteine quantitativ nachweisen, was aber macht der ganze Rest?», fragt sich John Yates, Proteomikforscher vom Scripps Research Institute in San Diego. Yates hofft für die Zukunft auf differenziertere Methoden wie etwa die computergestützte Massenspektrometrie, die es erlauben wird, molekulare Fingerabdrücke der Proteinwelt sichtbar zu machen. Damit könnten Proteine noch in kleinsten Mengen nachgewiesen werden. Fernziel derartiger Forschung ist auch hier der Mensch mit seinen «mindestens 20 000» Proteinen pro Zelle. Yates glaubt, dass in Zukunft Ärzte schon anhand von Gewebeproben in der Lage sein werden, verräterische Proteinmuster aufzuspüren, die dann zum Beispiel auf die Entstehung einer Tumorzelle hinweisen. «Bis wir diese Techniken beim Menschen anwenden können, wird es allerdings noch zehn Jahre dauern.»
Eines der wenigen Verfahren aus der Genetik, das in Arztpraxen und Spitälern bereits angewendet wird, ist die genetische Diagnostik. Bei mehreren hundert seltenen Erbkrankheiten lässt sich zum Beispiel während der Schwangerschaft mit einem einfachenGentest nachweisen, ob der Fötus ein Leiden geerbt hat oder nicht. Für die Industrie sind die Gentests ein grosses Geschäft. Besonders dramatisch wächst der Markt bei den prädiktiven Gentests. Sie erlauben anhand einer Blutprobe Vorhersagen darüber, mit welcher Wahrscheinlichkeit Menschen später an Brustkrebs, Alzheimer oder Darmkrebs erkranken werden.
Eine ethisch weniger diffizile Form von Gentests ist die Analyse der genetischen Unterschiede zwischen gesunden Menschen. Das Erbgut zweier beliebiger Individuen unterscheidet sich durchschnittlich in etwa 40 000 Bausteinen. Einmal kartiert, lassen sich subtile Variationen im Erbgut anhand einer Blutprobe mittels Genchips nachweisen. Diese Unterschiede machen ein Individuum zumeist nicht krank, womöglich aber empfänglicher für bestimmte Umwelteinflüsse. Auch die Wirkung von Medikamenten wird von solchen Variationen beeinflusst. So besitzt zum Beispiel ein gewisser Prozentsatz von Menschen Leberenzyme, die eine Reihe von Medikamenten langsamer entgiften. Das kann lebensbedrohend sein.
Um Zwischenfälle zu vermeiden ? allein in den USA sterben jährlich über 100 000 Patienten an Nebenwirkungen ordnungsgemäss verschriebener Arzneimittel ?, sollen schon bald Kranke vor der Einnahme bestimmter Arzneimittel routinemässig zum Gentest gebeten werden. Statt Medikamente von der Stange soll dann jeder Patient seine persönliche Pille erhalten. Schon heute bietet etwa die Firma Affymetrix Pharmafirmen Genchips an, mit deren Hilfe sich mögliche Arzneimittelreaktionen vorhersagen lassen. Eingesetzt werden die Genchips derzeit in der klinischen Forschung, um Zusammenhänge zwischen dem Erbgut und Arzneimittelwirkung aufzuspüren. Sollte sich diese Pharmakogenomik in der Praxis bewähren, tragen Menschen in wenigen Jahren womöglich nicht nur ihren Blutgruppenausweis bei sich, sondern auch einen persönlichen Genpass. Bis es so weit ist, muss die Analyse des Erbguts allerdings erheblich kostengünstiger werden. Biotechfirmen wie Orchid Biosciences, Sequenom oder Third Wave Technologies arbeiten daran.
Auch Radoje Drmanac, Chefentwickler für Genchips bei der US-Firma Hyseq, glaubt daran, den Tag zu erleben, an dem «jeder Mensch jeden Baustein seines persönlichen Erbguts kennt und diese Information per Internet abrufbar ist».
Computerprogramme würden dann im Krankheitsfall Schadstellen im Erbcode aufspüren und ermitteln, wo der Stoffwechsel entgleist ist.
Was von derartigen Visionen seriöse Vorhersage ist und was als genetische Astrologie gelten muss, lässt sich schwer ausmachen. Biotech-Visionäre müssen vor allem immer neue Investoren anlocken. Von den rund 2600 Biotechfirmen in den USA und in Europa schreiben bisher nämlich weniger als zwei Dutzend oder ein Prozent schwarze Zahlen.
Volker Stollorz ist Wissenschaftsjournalist mit dem Spezialgebiet Biotechnologie. Er lebt in Köln.